Les critères de diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer, avant la perte d'autonomie, devraient être précisés à l'été 2005 grâce la première étude française évaluant différents outils prédictifs, cf. Pr Bruno Dubois de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris (AP-HP, XIIIème).
L'étude Pré-Al, financée dans le cadre du Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) 1998, a achevé le recrutement de plus de 250 patients en juin 2002 pour un suivi de trois ans.
Cette étude nationale a pour objectif d'établir les meilleurs marqueurs prédictifs d'une évolution vers la maladie d'Alzheimer chez des patients atteints d'un déclin cognitif léger ou MCI (Mild Cognitive Impairment), un syndrome caractérisé par une plainte mnésique sans démence.
Au moment de l'inclusion, ces patients ont été soumis aux différents outils actuellement disponibles pour la maladie d'Alzheimer, à la fois un bilan clinique, une série de tests neuropsychologiques, des examens d'imagerie cérébrale (IRM multimodale et SPECT) et des marqueurs biologiques spécifiques (taux de peptide bêta-amyloïde et de protéine tau).
Ils sont ensuite réévalués tous les six mois pour détecter ceux qui évolueront vers une démence, notamment une maladie d'Alzheimer, soit 44 patients à ce jour, a indiqué le Pr Dubois.
Un dossier a été déposé pour le PHRC 2004 afin de continuer plus longtemps le suivi des patients.
Cette étude va permettre de "comparer la valeur prédictive de différents outils dans la même population afin d'établir le meilleur algorithme" et de déterminer le délai de conversion vers la maladie d'Alzheimer, paramètre utile pour évaluer l'efficacité d'un médicament, a-t-il expliqué.
Les résultats de Pré-Al devraient ainsi servir à mieux définir le MCI, qui pourrait être supplanté à terme par la notion de maladie d'Alzheimer pré-démentielle ou prodromale, espère le neurologue.
Le concept de MCI, introduit en 1991 aux Etats-Unis et affiné par le Dr Petersen de la Mayo Clinic, décrit une altération cognitive modérée significative par rapport au vieillissement normal, mais avec une autonomie préservée. Il est recommandé par l'American Academy of Neurology (AAN).
Plusieurs études ont montré que la plupart des patients présentant un MCI développent plus tard une maladie d'Alzheimer. Il reste donc une part d'entre eux qui souffrent d'une autre pathologie provoquant ce syndrome non spécifique: démence vasculaire, démence fronto-temporale, aphasie progressive primaire ou démence à corps de Lewy.
Pour le Pr Dubois - comme pour ses confrères français face au concept américain, le concept de MCI est trop "hétérogène" pour être "opérant", c'est-à-dire qu'il empêche de mettre en place une stratégie thérapeutique spécifique et de prédire l'évolution de la maladie.
Plusieurs essais cliniques sont en cours pour évaluer l'effet des anticholinestérasiques, utilisés dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer, sur les patients syndrome, a estimé le neurologue.
Le Dr Petersen a lui-même revu cette notion de MCI. Il estime désormais qu'il existe trois sous-catégories en fonction de l'étiologie, dont l'une évoluera en maladie d'Alzheimer.
La maladie d'Alzheimer est liée à l'atteinte précoce de l'hippocampe qui va se traduire, au début, par un syndrome amnésique touchant précisément le processus de stockage des informations, a expliqué le Pr Dubois.
L'épreuve dite "des 5 mots", à présent largement diffusée auprès des médecins spécialistes et généralistes, met en évidence cette atteinte avec une bonne spécificité et sensibilité, tout en montrant l'absence de troubles des processus d'enregistrement et de récupération des informations.
Le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer doit servir à repérer les patients suffisamment tôt pour les "inscrire dans une filière de prise en charge avant la perte d'autonomie", ce qui permet de les préparer, eux et leur famille, et de réduire l'hospitalisation, a souligné le neurologue.
La détermination de critères plus spécifiques du stade pré-démentiel aura également l'intérêt de rassurer ceux qui consultent pour des pertes de mémoire et qui s'avèrent ne pas être atteints de la maladie d'Alzheimer.
Le Pr Dubois se rendra dans une semaine à Montréal au 8ème symposium de Springfield sur les avancées dans le traitement de la maladie d'Alzheimer pour plaider en faveur de ce concept plus précis de maladie d'Alzheimer pré-démentielle ou prodromale, comme il le fait dans la dernière édition du Lancet Neurology.
En France, le nombre de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer est estimé à environ 800.000 dont seulement la moitié est diagnostiquée et un quart traité, a-t-il rappelé.
Lancet Neurology, vol.3, n°4, 3 pages
L'étude Pré-Al, financée dans le cadre du Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) 1998, a achevé le recrutement de plus de 250 patients en juin 2002 pour un suivi de trois ans.
Cette étude nationale a pour objectif d'établir les meilleurs marqueurs prédictifs d'une évolution vers la maladie d'Alzheimer chez des patients atteints d'un déclin cognitif léger ou MCI (Mild Cognitive Impairment), un syndrome caractérisé par une plainte mnésique sans démence.
Au moment de l'inclusion, ces patients ont été soumis aux différents outils actuellement disponibles pour la maladie d'Alzheimer, à la fois un bilan clinique, une série de tests neuropsychologiques, des examens d'imagerie cérébrale (IRM multimodale et SPECT) et des marqueurs biologiques spécifiques (taux de peptide bêta-amyloïde et de protéine tau).
Ils sont ensuite réévalués tous les six mois pour détecter ceux qui évolueront vers une démence, notamment une maladie d'Alzheimer, soit 44 patients à ce jour, a indiqué le Pr Dubois.
Un dossier a été déposé pour le PHRC 2004 afin de continuer plus longtemps le suivi des patients.
Cette étude va permettre de "comparer la valeur prédictive de différents outils dans la même population afin d'établir le meilleur algorithme" et de déterminer le délai de conversion vers la maladie d'Alzheimer, paramètre utile pour évaluer l'efficacité d'un médicament, a-t-il expliqué.
Les résultats de Pré-Al devraient ainsi servir à mieux définir le MCI, qui pourrait être supplanté à terme par la notion de maladie d'Alzheimer pré-démentielle ou prodromale, espère le neurologue.
Le concept de MCI, introduit en 1991 aux Etats-Unis et affiné par le Dr Petersen de la Mayo Clinic, décrit une altération cognitive modérée significative par rapport au vieillissement normal, mais avec une autonomie préservée. Il est recommandé par l'American Academy of Neurology (AAN).
Plusieurs études ont montré que la plupart des patients présentant un MCI développent plus tard une maladie d'Alzheimer. Il reste donc une part d'entre eux qui souffrent d'une autre pathologie provoquant ce syndrome non spécifique: démence vasculaire, démence fronto-temporale, aphasie progressive primaire ou démence à corps de Lewy.
Pour le Pr Dubois - comme pour ses confrères français face au concept américain, le concept de MCI est trop "hétérogène" pour être "opérant", c'est-à-dire qu'il empêche de mettre en place une stratégie thérapeutique spécifique et de prédire l'évolution de la maladie.
Plusieurs essais cliniques sont en cours pour évaluer l'effet des anticholinestérasiques, utilisés dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer, sur les patients syndrome, a estimé le neurologue.
Le Dr Petersen a lui-même revu cette notion de MCI. Il estime désormais qu'il existe trois sous-catégories en fonction de l'étiologie, dont l'une évoluera en maladie d'Alzheimer.
La maladie d'Alzheimer est liée à l'atteinte précoce de l'hippocampe qui va se traduire, au début, par un syndrome amnésique touchant précisément le processus de stockage des informations, a expliqué le Pr Dubois.
L'épreuve dite "des 5 mots", à présent largement diffusée auprès des médecins spécialistes et généralistes, met en évidence cette atteinte avec une bonne spécificité et sensibilité, tout en montrant l'absence de troubles des processus d'enregistrement et de récupération des informations.
Le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer doit servir à repérer les patients suffisamment tôt pour les "inscrire dans une filière de prise en charge avant la perte d'autonomie", ce qui permet de les préparer, eux et leur famille, et de réduire l'hospitalisation, a souligné le neurologue.
La détermination de critères plus spécifiques du stade pré-démentiel aura également l'intérêt de rassurer ceux qui consultent pour des pertes de mémoire et qui s'avèrent ne pas être atteints de la maladie d'Alzheimer.
Le Pr Dubois se rendra dans une semaine à Montréal au 8ème symposium de Springfield sur les avancées dans le traitement de la maladie d'Alzheimer pour plaider en faveur de ce concept plus précis de maladie d'Alzheimer pré-démentielle ou prodromale, comme il le fait dans la dernière édition du Lancet Neurology.
En France, le nombre de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer est estimé à environ 800.000 dont seulement la moitié est diagnostiquée et un quart traité, a-t-il rappelé.
Lancet Neurology, vol.3, n°4, 3 pages
Diagnostiquer avant la démence
Le Pr Bruno Dubois (Inserm U610), en association avec un chercheur américain, propose dans « Lancet Neurology »* des critères de diagnostic à un stade précoce de la maladie d'Alzheimer. A la clé, tests mnésiques spécifiques, neuro-imagerie et marqueurs biologiques.
LE DIAGNOSTIC de maladie d'Alzheimer est posé tardivement, souvent lorsque le seuil de démence est atteint et que le malade a perdu son autonomie. A ce stade, la maladie est à l'œuvre depuis de longues années. Les toutes premières lésions s'installent à l'âge de 30 à 40 ans et mettent environ vingt-cinq à trente ans pour devenir symptomatiques.
Pendant cette période, le cerveau compense les lésions qui se créent ; ce n'est que lorsque les capacités de compensation sont dépassées que les premiers symptômes apparaissent.
Les Américains ont introduit le concept de Mild Cognitive Impairment (MCI, altération cognitive modérée), cadre syndromique qui regroupe les patients ayant différents troubles, troubles de mémoire et/ou cognitifs, sans être déments. Cette altération cognitive, modérée mais significative, diffère des modifications cognitives associées au vieillissement physiologique, la plupart des patients inclus dans ce cadre développeront ultérieurement une démence.
Des critères spécifiques de diagnostic.
Si le syndrome MCI est particulièrement utile pour identifier les facteurs favorisant le développement d'une démence, il a des limites liées à son hétérogénéité. Il regroupe des patients atteints de maladies différentes (HTA, lésions cérébrales d'origine traumatique...). De ce fait, il ne permet pas de définir des critères spécifiques de diagnostic, d'identifier les patients susceptibles de « passer » du syndrome MCI à l'Alzheimer et, donc, de proposer des approches thérapeutiques spécifiques.
Les neurologues ont pour objectif d'identifier les causes de la démence sur des critères bien définis. En 2001, un groupe d'experts international a suggéré de diviser le MCI en trois sous-catégories, dont une correspond à l'Alzheimer. « Aujourd'hui nous disposons d'outils pour identifier la maladie d'Alzheimer avant l'installation de la démence », souligne le Pr Bruno Dubois (directeur de l'unité Inserm U610 « Neuroanatomie fonctionnelle du comportement et de ses troubles »).
La maladie d'Alzheimer n'est pas hétérogène. C'est une maladie qui s'exprime progressivement par un syndrome mnésique inaugural lié à une atteinte précoce des formations hippocampiques, secondairement associé à un syndrome dysexécutif, à une atteinte des fonctions instrumentales (troubles du langage, des praxies de la reconnaissance des visages, des objets) en rapport avec la diffusion des lésions.
Aujourd'hui, le syndrome mnésique hippocampique peut être identifié avant le stade de démence en croisant plusieurs critères : la neurophysiologie, des tests de mémoire développés récemment, la neuro-imagerie et des marqueurs biologiques.
Utilisation d'indices sémantiques.
Des tests de mémoire spécifiques visent à distinguer les caractéristiques des troubles de la mémoire associés à la maladie. Ces tests permettent de contrôler que l'information a bien été enregistrée et d'en faciliter la récupération par l'utilisation d'indices sémantiques. Ils permettent de mettre en évidence un trouble de rappel libre spécifiquement lié à une altération des circuits de la mémoire.
La neuro-imagerie (IRM multimodale en 3D) permet d'évaluer l'atteinte des structures temporales internes caractéristiques de la maladie d'Alzheimer : une atrophie des structures hippocampiques de l'ordre de 25 % est observées dès le début de la maladie.
Un logiciel permettant de mesurer en quelques secondes le volume de l'hippocampe à partir d'une IRM est actuellement en cours de validation.
Enfin, la combinaison de marqueurs biologiques spécifiques (concentration de peptides amyloïdes 1-42 et de protéines tau du LCR), même s'ils ne sont pas fiables à 100 %, facilite le diagnostic de la maladie au stade prédémentiel.
Dr MICHELINE FOURCADE
Communication du Pr Bruno Dubois, Inserm U610, hôpital de la Salpêtrière Paris.
* Amnestic MCI or prodromal Alzheimer's disease ? Bruno Dubois, Martin L. Albert (Department of Neurology, Boston University School of Medicine, Etats-Unis), « Lancet Neurology », vol. 3, avril 2004.
